27. 12. 2023 | Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) weigert sich unter Verweis auf die europäischen Richtlinien für die Chargenfreigabe hartnäckig, dem Verdacht von übermäßigen DNA-Verunreinigungen in mRNA-Impfstoffen durch eigene Test nachzugehen. Diese Richtlinien wurden erst vor kurzem stillschweigend revidiert. Unter anderem wird ab 2024 explizit nach Resten von Plasmid-DNA gefragt, um die sich die Kontroverse dreht. Die Umstände und die Nichtkommunikation der Änderung der Richtlinie machen misstrauisch.
Verschiedene unabhängige Labore haben DNA-Verunreinigungen von Pfizer-Impfstoffen weit jenseits der zulässigen Grenzwerte gefunden. Die offiziellen Prüflabore, in Deutschland das PEI, führen hierzu standardmäßig keine eigenen Laborprüfungen durch, sondern kontrollieren nur auf dem Papier die Prüfergebnisse der Hersteller.
Sie berufen sich dabei auf die Richtlinie für die Chargenfreigabe der EU-Kontrollbehörde (OCABR guidelines for Pandemic COVID-19 vaccines), die genau dieses Vorgehen für die Chragenfreigabe vorsieht.
Tests außer der Reihe wollen sie hartnäckig nicht vornehmen. Ob diese nicht erlaubt wären, oder ob sie diese nur nicht opportun finden, geht aus den Begründungen des PEI und des Gesundheitsministeriums nicht hervor.
Werfen wir also einen Blick in die aktuell gültige Richtlinie für die Chargenfreigabe, nach der sich Hersteller und Prüflabore richten sollen. Wir stellen fest: Das können wir nicht so leicht.
Die Richtlinie wurde am 12.12.2023 geändert, gilt aber in der neuen Fassung erst ab 1.1.2024. Die alte Fassung wurde dennoch bereits von der Netzseite des European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) entfernt.
Es ist sehr ungewöhnlich, dass eine Richtlinie in der gültigen Fassung nicht verfügbar ist, sondern nur eine in der Zukunft gültige. Wann die aktuelle Fassung aus dem Netz genommen wurde, kann ich nicht ermitteln, da die letzte gespeicherte Version im Internet Archiv Wayback Machine vom 8.12. ist. Diese Archiv-Version enthält die alte, aktuell noch gültige Fassung der Richtlinie. (Nicht mehr aktuell, siehe Nachtrag.)
Die Richtlinie enthält eine Formularvorlage, die der Hersteller jeweils ausgefüllt bei den Kontrollbehörden einreichen soll, um so die Ergebnisse seiner eigenen Überprüfung der Qualität der Impfstoffproben, die er untersucht hat, zu dokumentieren. Dabei ist klargestellt, dass die Spezifika der Marktzulassung Vorrang haben. Der Hersteller ist also gehalten, nicht abgefragte Informationen zu ergänzen, wenn diese erforderlich sind, um die Einhaltung der Anforderungen der Marktzulassung zu dokumentieren.
In der alten Fassung der Richtlinie sind die Fragen nach Verunreinigungen deutlich weniger spezifisch als in der neuen Fassung. Insbesondere gibt es in der neuen Fassung einen Abschnitt „3.2.1.2 Linear plasmid DNA“ mit dem Unterabschnitt “ DNA concentration: Method – Specification – Date – Result“.
Hier wird also konkret nach den Konzentrationen von Rest-DNA gefragt.
In der noch bis Ende 2023 gültigen Fassung gibt es diesen Abschnitt nicht. Stattdessen gibt es lediglich im Abschnitt „3.2.1.4 Working Virus Bank“ den kaum verständlichen Unterabschnitt: „Identity (DNA): Method – Specification – Date – Result“.
Es wird also bisher nicht konkret die Konzentration der linearen Plasmid-DNA abgefragt, die im Zentrum der Kontroverse steht.
Folgerungen
Das beweist nicht, dass die Hersteller das bisher nicht geprüft und übermittelt haben.
Misstrauisch macht allerdings, dass die Kontrollbehörde die Änderung für notwendig befunden hat.
Misstrauisch macht auch, das Gesundheitsministerium und PEI sich zwar in den letzten Tagen auf diese Richtlinie berufen haben, dabei aber verschwiegen haben, dass diese Richtlinie in für die Diskussion relevanter Weise erst kurz vorher geändert worden ist.
Misstrauisch macht zusätzlich, dass die noch gültige Version der Richtlinie vorzeitig aus dem Netz genommen wurde.
Und ganz besonders misstrauisch macht, dass Gesundheitsministerium und PEI sich überhaupt auf solche Formalien berufen, um sich zu weigern, eigene Nachprüfungen zur DNA-Verunreinigung der Impfstoffe vorzunehmen.
Die Interessenlage der Hersteller und der Behörden nährt das Misstrauen weiter. Sollte es Probleme mit zu vielen DNA-Resten in den Impfstoffen geben, so hätten die Hersteller alles Interesse, Uneindeutigkeiten in der Richtlinie zu nutzen, um nur Tests auszuführen, bei denen das nicht offenkundig wird. Aber auch für die europäischen und nationalen Behörden wäre die Aufdeckung eines großen Sicherheitsproblems bei den Impfstoffen ein Mega-Desaster. Schließlich haben sie für viel zu viel Geld viel zu viel davon gekauft, haben die Bürger massiv bedrängt, sie sich spritzen zu lassen und haben den Herstellern die Haftung für Gesundheitsschäden durch die Impfung abgenommen.
Die Richtlinien wurden nun zwar konkretisiert und damit eine Verschleierung von DNA-Verunreinigungen mutmaßlich erschwert. Die Frage ist allerdings, welche Rolle das in Anbetracht der von schon gelieferten Impfstoffen überquellenden Lager noch spielt. Sollte es in der Vergangenheit bei der im Schweinsgalopp aus dem Boden gestampften Massenfertigung der Impfstoffe große Probleme mit der Reinheit gegeben haben, so lassen sich diese wahrscheinlich bei den jetzt nur noch stattfindenden geringen Produktionsmengen verlässlich beheben. Notfalls müssten eben höhere Kosten in Kauf genommen werden.
Sollte das Misstrauen berechtigt sein, dürften wir erwarten, dass das PEI im Januar seinen Widerstand aufgeben und NEUE Impfstoffchargen stichprobenartig auf DNA-Verunreinigung prüfen, die Prüfung schon 2023 gelieferter Chargen aber hartnäckig verweigern wird.
Dank: Ich danke Matthias Neubauer für den Hinweis auf die Richtlinienänderung.
Nachtrag (16 Uhr): Alte Fassung nicht mehr verfügbar
Die Links aus archivierten OCABR-Seiten führen offenbar nicht mehr auf die alte Version der Richtlinie, sondern nur noch auf die neue. Deshalb dokumentiere ich hier die heruntergeladene alte Richtlinie: (P.S. Folgender Link zur noch aktuellen Version der Richtlinie hat um 17 Uhr funktioniert: https://t.co/FAmv1jZlRN )
Guideline for Pandemic COVID-19 Vaccine (Recombinant Spike Protein)
New Guideline
In force from 21/03/2022
|
Document title |
Official Control Authority Batch Release Of Pandemic COVID-19 Vaccine (Recombinant Spike Protein) |
|
Legislative basis |
Council Directive 2001/83/EC formerly 89/342/EEC, amended by Directive 2004/27/EC |
|
Date of entry into force of present version |
21 March 2022 |
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Adoption of present version |
February 2022 |
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Revision status |
New guideline (The full guideline incorporates and replaces the previously adopted section 2 published as PA/PH/OMCL (21) 148 DEF) |
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Custodian organisation |
The present document was elaborated by the EDQM in the OMCL network and finalised under PA/PH/OMCL (21) 89 DEF |
Official Control Authority Batch release of PANDEMIC COVID-19 vaccine (Recombinant Spike Protein)
1. Introduction
Control Authority Batch Release of immunological medicinal products is performed within the framework of Article 114 paragraph 1 of Directive 2001/83/EC and Article 1 paragraph 78 of the amending Directive 2004/27/EC and following the current guideline on EC administrative procedure for Official Control Authority Batch Release.
All general and specific Ph. Eur. monographs pertaining to this product apply.
2. Sampling and tests to be performed by the Control Laboratory
The following samples should be supplied to the Official Medicines Control Laboratory performing batch release:
At least 2 ml of each non-adsorbed bulk (depending on the MA)
At least 15 single/multi dose containers of each final lot
The Control Laboratory should perform the following tests:
On the bulk
• Purity (depending on the MA, if not performed on the final lot)
On the final lot:
• Appearance
• Identity (potency may serve as an identity test)
• Potency
• Purity (depending on the MA)
3. Protocol submission
The protocol submitted by the manufacturer should reflect all appropriate production steps and controls for a particular product as outlined in the Marketing Authorisation for that specific product. A MODEL protocol is given below to help ensure complete and harmonised protocol submission. An attempt has been made to list all appropriate production steps and controls as required by the various Marketing Authorisations and the relevant monograph(s) of the Ph Eur for products of this type. The manufacturer should omit listed items that are not required by his Marketing Authorisation and include any relevant additional items. It is thus possible that a protocol for a specific product may differ in detail from the model provided. The essential point is that all relevant details demonstrating compliance with the Marketing Authorisation and the Ph Eur monograph(s) (if available) for a particular product should be given in the protocol submitted.
Results of the tests are required (passed or failed is not sufficient, initial results and, where applicable, results of retests should be given). Sufficient detail should be supplied to allow recalculation of test values. Specifications for each test and dates when the tests were performed should also be included. Results of qualification tests on reference materials should be given for each new in-house reference material.
3.1 Summary information on the finished product (final lot)
Trade name: …………………………………………
International non-proprietary name (INN) / Ph Eur name /Common
name of product (whichever is appropriate): …………………………………………
Batch number(s):
Finished product (final lot): …………………………………………
Final bulk: …………………………………………
Type of container: …………………………………………
Total number of containers in this batch: …………………………………………
Number of doses per container: ………………………………………….
Composition (antigen concentration)/
volume of single human dose: …………………………………………
Date of expiry: …………………………………………
Date of start of period of validity: …………………………………………
Storage temperature: …………………………………………
Marketing authorisation number issued by:
(Member state/EU): …………………………………………
Name and address of manufacturer: …………………………………………
Name and address of Marketing
Authorisation Holder if different: …………………………………………
3.2 Production information
Batch number of each monovalent bulk: …………………………………………
Site of manufacture of each monovalent bulk: …………………………………………
Date of manufacture of each monovalent bulk: …………………………………………
Site of manufacture of final bulk: …………………………………………
Date of manufacture of final bulk: ………………………………
Site of manufacture of finished product : …………………………………………
Date of manufacture of finished product: …………………………………………
Summary information scheme on batch specific production data including dates of different production stages, different production site(s) where relevant, identification numbers and blending scheme.
3.2.1 Starting materials
The information requested below is to be presented on each submission. Full details on SARS-CoV2 protein gene, Master and working seed-lots and cell banks (eg testing results) upon first submission only and whenever a change has been introduced.
3.2.1.1 Transfer Plasmid containing SARS-CoV2 spike protein gene
Source, lot N° & preparation date: …………………………………………
3.2.1.2 Transfer cell
Lot N° & preparation date: ………………………………………….
3.2.1.3 Master baculovirus seed lot
Batch N° & preparation date: …………………………………………
Date of approval of protocols indicating
compliance with the requirements of the
relevant Ph. Eur. monographs and with the
Marketing Authorisation: …………………………………………
3.2.1.4 Working Virus Bank
Batch N° and preparation date: …………………………………………
Date of transfection: ………………………………………….
Number of passages after recombination
Volume(s), storage temperature, storage time and
approved storage period: …………………………………………
Mycoplasma/Spiroplasma (if applicable)
Method: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Mycobacteria (if applicable)
Method: …………………………………………
Media: …………………………………………
Volume inoculated: …………………………………………
Date test on: …………………………………………
Date test off: …………………………………………
Result: …………………………………………
Identity (protein) (if applicable)
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Identity (DNA)
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Sterility
Method: …………………………………………
Media: …………………………………………
Volume inoculated: …………………………………………
Date test on: …………………………………………
Date test off: …………………………………………
Result: …………………………………………
Extraneous viral agents
Information on extraneous viral agents testing as approved in Marketing Authorisation and in line with Ph. Eur chapter 2.6.16 should be reported below including details on test system (method, volume tested, incubation time and temperature, dates, results and as appropriate cell line/animal, anti-sera, media used, etc)
Baculovirus content
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Genetic stability
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
3.2.1.5 Cell substrate for virus propagation
Provide results for inoculum preparation and each harvest
Master cell bank (MCB) lot N° & preparation date: …………………………………………
Population doubling level (PDL) or passage of MCB: …………………………………………
Date of approval of protocols indicating
compliance with the requirements of the
relevant Ph. Eur. monographs and with the
Marketing Authorisation: …………………………………………
Working cell bank (WCB) lot N° &
preparation date: …………………………………………
Date of thawing ampoule of WCB
Population doubling level (PDL) or passage of WCB: …………………………………………
Date of approval of protocols indicating
compliance with the requirements of the relevant
Ph. Eur. monographs and with the Marketing: …………………………………………
Authorisation: …………………………………………
Production cell lot no: …………………………………………
Date of inoculation: …………………………………………
PDL or passage of production cells when inoculated
with virus seed: …………………………………………
Identification and source of starting materials used in preparing production cells including excipients and preservative (particularly any materials of human or animal origin e.g. albumin, serum): …………………………………………
Mycoplasma/Spiroplasma (if applicable)
Method: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Mycobacteria (if applicable)
Method: …………………………………………
Media: …………………………………………
Volume inoculated: …………………………………………
Date test on: …………………………………………
Date test off: …………………………………………
Result: …………………………………………
Sterility (if applicable)
Method: …………………………………………
Media: …………………………………………
Volume inoculated: …………………………………………
Date test on: …………………………………………
Date test off: …………………………………………
Result: …………………………………………
3.2.1.6 Control cell cultures
Provide information on control cells corresponding to end of production
Ratio or proportion of control
to production cell cultures: …………………………………………
Volume of control cells: …………………………………………
Period of observation of cultures: …………………………………………
Percentage rejected for non-specific reasons: …………………………………………
Result: …………………………………………
Test on control cell culture unless relevant alternatives are performed and authorised on another production stage.
Identity test
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Extraneous viral agents
Information on extraneous viral agents testing as approved in Marketing Authorisation and in line with Ph. Eur chapter 2.6.16 should be reported below including details on test system (method, volume tested, incubation time and temperature, dates, results and as appropriate cell line/animal, anti-sera, media used, etc.)
3.2.2 Intermediate stages
3.2.2.1 Recombinant bulk concentrate
Information on each stage of the drug substance manufacturing process (including cell expansion with control cells, protein harvest, purification steps…): date of production, batch number, volume, storage temperature, storage time and approved storage period, methods and results of the in-process controls
Batch N°(s): …………………………………………
Date(s) of manufacture (s): …………………………………………
Site of manufacture: …………………………………………
Volume(s), storage temperature,
storage time and approved storage period: …………………………………………
Appearance
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Identity
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Protein purity
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Host cell protein
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Bacterial endotoxins
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Sterility (if applicable)
Method: …………………………………………
Media: …………………………………………
Volume inoculated: …………………………………………
Date test on: …………………………………………
Date test off: …………………………………………
Result: …………………………………………
Bioburden (if applicable)
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Potency
Method: …………………………………………. Specification: ………………………………………….
Date: ………………………………………….
Result: ………………………………………….
Total protein
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Infectious Baculovirus
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
pH
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Total DNA
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Polysorbate
Method: ………………………………………….
Specification: ………………………………………….
Date: ………………………………………….
Result: ………………………………………….
Triton X-100 (if applicable)
Method: ………………………………………….
Specification: ………………………………………….
Date: ………………………………………….
Result: ………………………………………….
3.2.2.2 For vaccines formulated with adjuvants (if applicable)
Batch N°(s) of adjuvant bulk: …………………………………………
Date(s) of preparation(s): …………………………………………
Volume(s), storage temperature,
storage time and approved storage period: …………………………………………
Appearance
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
pH
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Osmolality
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Binding activity
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Total protein concentration
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Identity
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Content of each adjuvant
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Sterility
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date test on: …………………………………………
Date test off: …………………………………………
Result: …………………………………………
Bacterial endotoxins
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
3.2.2.3 For vaccines with a separate adjuvant (if applicable)
Batch N°(s) of adjuvant: …………………………………………
Volume, storage temperature, storage time and
approved storage period: …………………………………………
Appearance
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Identity polysorbate 80
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Polysorbate 80 content
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Identity alpha-tocopherol
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Alpha-tocopherol content
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Identity squalene
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Squalene content
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
pH
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Extractible volume
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Bacterial endotoxins
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Sterility
Method: …………………………………………
Media: …………………………………………
Volume inoculated: …………………………………………
Date test on: …………………………………………
Date test off: …………………………………………
Result: …………………………………………
Particle size
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Polydispersity index
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
3.2.2.4 Final bulk vaccine
Batch N°: …………………………………………
Date of manufacture: …………………………………………
Batch numbers and volumes/mass of monovalent bulks
used for the formulation of the final bulk vaccine: …………………………………………
Other substances added and volumes / mass:
Date of blending: …………………………………………
Volume, storage temperature, storage time and
approved storage period: …………………………………………
Sterility (if applicable)
Method: …………………………………………
Media: …………………………………………
Volume inoculated: …………………………………………
Date test on: …………………………………………
Date test off: …………………………………………
Result: …………………………………………
Bioburden (if applicable)
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Bacterial endotoxins (if applicable)
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
3.3 Batch of finished product (final lot)
Batch N°: …………………………………………
Date of filling: …………………………………………
Site of filling: …………………………………………
Type of container: …………………………………………
Filling volume: …………………………………………
Number of containers after inspection: …………………………………………
Appearance
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Identity
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Bacterial endotoxins
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Sterility
Method: …………………………………………
Media: …………………………………………
Volume inoculated: …………………………………………
Date test on: …………………………………………
Date test off: …………………………………………
Result: …………………………………………
Potency
Method: ………………………………………….
Specification: ………………………………………….
Date: ………………………………………….
Result: ………………………………………….
Total protein
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Purity (if applicable)
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Osmolality
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
pH
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Content of each adjuvant (if applicable)
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Extractable volume
Method: …………………………………………
Specification: …………………………………………
Date: …………………………………………
Result: …………………………………………
Polysorbate (if applicable)
Method:
Specification: ………………………………………….
Date: ………………………………………….
Result: ………………………………………….
4. Certification
Certification by qualified person taking the overall responsibility for production and control of the product:
I herewith certify that _________________(name of the product) batch N°__________ was manufactured and tested according to the procedures approved by the competent authorities and complies with the quality requirements. This includes that, for any materials derived from ruminants (bovine, ovine, caprine) used in the manufacture and/or formulation of the batch of product specified above, all measures have been taken to demonstrate compliance with Directive 2001/83/EC and amending Directives 2003/63/EC and 2004/27/EC.
In addition the OMCL performing OCABR has been notified of all relevant approved variations that have an impact on product specifications or on data supplied in section 3 of this protocol as described in the EU administrative procedure for OCABR.
Name: ________________________________________________
Function: ______________________________________________
Date: _________________________________________________
Signature: _____________________________________________
